El edificio que hoy existe fue construido entre 1712 y 1749, bajo el rectorado del Padre Cristóbal de Escobar y Llamas. El inmueble ha sufrido importantes transformaciones para adecuarlo a los diversos usos que se le dieron desde la salida de los jesuitas en 1767, entre otros, sede del Regimiento de Flandes y de las escuelas de Derecho, Medicina, Medicina Veterinaria y Agricultura, hasta que en 1867 se convirtió en la Escuela Nacional Preparatoria.

Actualmente se integra de dos partes: la perteneciente al barroco de la primera mitad del siglo XVIII, con tres grandes patios, sobre la calle de San Ildefonso, y la añadida al sur de la anterior, con dos patios, que incluye el anfiteatro Simón Bolívar, sobre la calle de Justo Sierra, edificada entre 1907 y 1931.

El Antiguo Colegio es una construcción característica de muros de mampostería con fachadas recubiertas, con grandes patios de sillarejo de tezontle rematados por marcos, cornisas, pilastras y portadas de chiluca, lo que lo convierte en un extraordinario exponente de la arquitectura dieciochesca de la ciudad de México.